Hasta la fecha no se ha podido establecer qué grupos o pueblos habitaron esta región, pero es seguro que estos sitios estaban abandonados para cuando los primeros españoles comenzaron a explorar estas tierras, entre 1525 y 1526. Los españoles tuvieron que enfrentarse con los bravos chichimecas que habitaban la región, pero no lucharon solos sino que fueron apoyados por algunos indios otomíes que cristianizados ayudaron a los españoles en su campaña de expansión y conquista. Pedro Martín de Toro fue uno de esos indios caciques que a las órdenes de Don Nicolás de San Luis Montañez conquistaron esta región que en el siglo XVI se llamó Valle de Chamacuero y que comprende la llanura que recorre el Río Laja desde los actuales Rinconcillo de los Remedios hasta poco antes de llegar a Celaya; es decir el valle que se puede observar desde la cima del cerro de los Remedios.

Chamacuero, nombre purépecha que los españoles adoptaron para la región, significa según algunas interpretaciones lugar de ruinas o lugar de cerca caída. Este toponímico revela la presencia de los purépechas en la región. A este nombre indígena se le agregó una vez que se estableció una población el nombre de un santo, en este caso San Francisco. Chamacuero, a pesar de lo que se ha dicho y escrito no parece tener una fecha de fundación como lo tienen Celaya o León, más bien hay que hablar de un poblamiento del lugar que fue propiciado por las estancias, tierras, ganado e indios otorgados por la Corona española a los primeros conquistadores europeos con la finalidad de poblar y adoctrinar a los indios en la fe católica. De esta manera se puede decir que con las estancias de Don Hernán Pérez de Bocanegra y la otorgada a Doña Leonor de Alvarado llamada San Francisco de Chamacuero comenzó a existir una población que poco a poco propicio la conformación de un poblado de indios que en 1562 el virrey Don Luis de Velasco mandó se estableciera formalmente como pueblo congregando a indios de otras regiones.

Durante la época colonial los pobladores de San Francisco de Chamacuero, indios, principalmente otomíes, españoles, algunos negros, mulatos y castas vivieron en torno a las actividades agrícolas de la región. La vida también giró alrededor de las fiestas y tradiciones religiosas del catolicismo muchas veces enriquecidas con prácticas y rituales indígenas como sucedía principalmente en las capillas de indios extendidas sobre prácticamente todo el pueblo y que todavía podemos apreciar algunas de ellas principalmente en el barrio de San Agustín. La época colonial en el pueblo también propicio que Ignacio Basurto sacerdote que se encontraba en el templo de San Francisco redactará aquí uno de los primeros libros para la enseñanza de los niños, las Fabulas Morales.

Durante la Independencia San Francisco Chamacuero aportó hombres y mujeres que se unieron al cura Hidalgo a su paso el 19 de septiembre de 1810, además de dinero que a manera de préstamo forzoso obtuvo de Don José Servín de la Mora, padre de José María Luis Mora; además la esposa de Mariano Abasolo, doña Manuela Taboada también tuvo que cooperar con la causa, brindando una comida y otorgando otro préstamo. El sacerdote del templo de San Francisco fue apresado por Hidalgo pues no compartía sus inquietudes insurgentes. Además, el pueblo vio nacer a Ignacio Camargo, insurgente destacado en la Independencia.

Ya en el México independiente en territorios del pueblo es asesinado Ignacio Comonfort, entre el Molino de Soria y San Juan de la Vega en 1863. Aunado a esto el pueblo y sus haciendas y ranchos eran constantemente atacados por grupos de bandoleros y otras veces por grupos armados pertenecientes al grupo liberal o al grupo conservador. Finalmente, en 1874, el 11 de diciembre para honrar la memoria del general y expresidente Ignacio Comonfort el pueblo cambia de nombre y se llama villa de Chamacuero de Comonfort.

La revolución de 1910 no tiene mayor impacto en el pueblo, pero en 1911 las carencias económicas provocan, como hechos aislados, levantamientos en algunas haciendas del pueblo y la huelga en la Fábrica de Soria. Los motivos un mejor salario y el cansancio por las injusticias de la autoridad política local. Durante 1915-1918 la región también se vio afectada por “los del cerro”, remanentes del villismo que más bien eran vistos como bandoleros. Ya con los sonorenses en el poder y son su política anticlerical, principalmente con Plutarco Elías Calles el pueblo fue tomado por los cristeros en más de dos ocasiones y la región norte del municipio se convirtió en “zona rebelde” cristera.

Una vez terminado este conflicto el municipio regresa a tener calma por lo menos en lo político y social. En la década de los 30´s del siglo pasado el municipio cambia de nombre para ahora ser únicamente Comonfort, el 29 de diciembre de 1933.